γ-規制や麻薬中毒のメカニズムアミノ酪酸
1はじめに
薬物乱用の辺縁系ドーパミンシステム（MLDS）、ドーパミンのMLDS（DA）のニューロンを介しての役割：急性の管理を強化し、生成された活性化による薬物の効果を強化生産と見なされます;慢性投与（坐坐核を活性化）とは、DA神経の前頭前野（PFC）の薬物の強化の役割を達成するために、シナプス。 そのために過去の人々の腹側被蓋野（VTA）と坐は、DAのエネルギーシステムを含む大脳辺縁系の薬物中毒の治療の焦点とされている。 現在の臨床検察作動薬と拮抗薬の研究には、まだ薬物中毒の治療の効果的な方法を見つけていない。 したがって、我々は新たな戦略エネルギーとMLDS神経伝達物質のシステム間の相互作用に焦点を当て検討する必要があります。 多くの神経や検察にも重要な役割をしている脳は、GABAの薬物乱用の治療の外で除いては、DAおよびγ-アミノ酪酸（GABA）のシステムが密接な関係が実証的な証拠、の神経化学。 のGABA -医薬品関連、急性薬物乱用の役割を強化するため、コカイン、ヘロイン、ニコチンやアルコールを減衰するため、この結論は実験結果を多数確認されることができます。
2 GABAA受容体
GABAA受容体は五量体分子は、5つのサブからユニット、現在、GABAA受容体サブユニットで、α1などが見つかった場合- 6、β1- 3、δ、ε、θ1- 3、π、ρ1- 3。 エバート、他の研究は、受容体はGABAA受容体サブユニットを示している薬理学的特性、薬剤別のGABAA受容体サブユニットのコントロールによって、アルコールのα1サブユニットのような動作を誘発される、の役割を果たして反射立ち直りの損失を誘発される上で大きな影響を与える一方、α5サブアルコール自発的な活動性の影響を受ける。 これらの研究の結果、アルコール依存症の薬物治療のGABAの証拠を提供し、開発を探索する。
GABAA受容体作動薬と実験的研究に拮抗薬は、GABAA受容体、薬物中毒のプロセスの調節に関与することが示されている。Koobら調査によるとGABAA受容体拮抗薬ビククリン立ち直り反射効果のアルコール逆になるが、GABAA受容体アゴニストムシモール、アルコールの鎮静効果を高めることがわかった。 基底外側扁桃体（BLA申請）にZarrindastらの研究GABAA受容体アゴニストムシモールとモルヒネに拮抗ビククリンの注入、買収や表現のエアコンの場所の設定（CPP）を誘発される。BLAをするムシモールの注入、大幅な小型高用量モルヒネ誘発しなかった共同1mg/kg - BLA申請に注入された、重要なcppを生成されますモルヒネcppの取得と表現ビククリンおよびCPPに対し、誘導を抑制することができます。 この実験は、薬物中毒の役割のGABAA受容体で、さらに説明をすることができますGABAのシステムを、薬物中毒の調節に関与BLAをサポートしています。
3 GABAB受容体
中毒のGABAB受容体作動薬治療は、レポートの最初の1978年には、GABAB受容体アゴニストバクロフェンは、ラットの削減モルヒネのナロキソンに依存するサルの離脱反応低下が報告されて適用される可能性がありますモルヒネの自己管理の動作です。 バクロフェンは、オピオイドの撤退重度の薬物反応のために削減するため、薬物依存症の弱体化ができた。 薬物乱用の治療にGABAB受容体アゴニスト、特に近年では実験的研究GABAの薬の数は、証拠を提供する役割を果たす。
研究GABAB受容体作動薬薬物摂取の減少容量に依存する人が見つかりました。 ラットで、実験を行うためにバ-きつねとCGP44532塩素は、薬物中毒の治療薬としてことができる効果的な方法は、コカイン、ヘロイン、アルコールやニコチンの強化の役割を減らすことができると述べた。Addoloratoらの研究コカイン渇望アルコールを減らすことができますし、コカインの摂取量を減らすバクロフェンを与えることによってテストされました。Dobrovitsky他の人のコカイン陶酔感反応誘導の速度- 15％の曲線CGP44532の-31％の頻度の観点で発見されたコカインの報酬効果、拡張性を減衰させることができるし、電気的な刺激の報酬モデルCGP44532を使用しても投与され依存セックス。 結果は、研究Brebnerの結論を、サポート等。 彼らの自発的な活動のモデルでは、実験に使用したとして、動物の動機創薬ターゲットの欲求が反映されるまでの反応の停止は、最後のレートは、ブレークポイントと呼ばれ、達成は、コカインの連続注入に応答して累進比率の手順では、動物、指数関数的に増加したが中バクロフェンコカインの強化されたブレークポイントを減らすことができます。 離散的実験的な手順では、バクロフェンとCGP44532コカイン自己投与、投与量と薬物の長さは、この抑制効果を阻害増加した。 キャンベルや動物モデルでは、他の再発は、バクロフェンの使用をプライミング効果コカインを減らすことができますが見つかりました。 その結果、GABAB受容体作動薬コカインの自己投与を開始するまで、再発のため削減することを示す。
バクロフェンおよびその他のGABAの薬物中毒のモチベーションの動物モデルでは薬の影響を与えることも、人間の中毒の研究に貢献した。 一方、人間の初期の段階で遺体のほとんどの研究は、これらの研究結果が奨励されている。 チルドレスなど陽電子放射断層撮影法の技術を使用しスキャンすると、最初のテストは、患者のコカイン中毒の治療をされていなかったし、視覚的、薬物の渇望、脳の前帯状皮質を引き起こし、扁桃体の活性化し、7〜10日、パレスチナの塩素を与えることのコカインを刺激することを発見フィンランド、としてペットボトルを使用して検出し、我々は、大脳辺縁系の活動を大幅に削減が見つかりました。 結果は中毒の再発予防の治療には、バクロフェンを見るの潜在的な意味を持つ。
ただし、研究者たちは、薬物中毒のGABAB受容体作動薬の治療効果的な方法になることが期待厄介な副作用は鎮静、運動障害などの臨床使用を制限します。 最近では、発見された正のアロステリックGABAB受容体アゴニストレギュレータCGP7930とGS39783、同じことができますバクロフェン減少コカイン自己投与の2種類。 ては、GABAB受容体作動薬とアロステリック調節単一の薬物よりも物事は前臨床および臨床研究をさらに証明する必要がある、より良い治療効果を作り出すことができる組み合わせであると仮定。
研究の使用GABAB受容体拮抗薬、CGP56433Aコカイン自己投与の効果にバクロフェンを削減できることがわかった。Zarrindadt他の人cppのモデルと背側海馬にマイクロ注入技術の研究を使用してアゴニストバクロフェンとモルヒネの拮抗薬を注入、フィンランド語cpは買収や表現塩素化される。 その結果、バクロフェンモルヒネを抑制することができます- cppの取得と表現されるが、を示した、最初に、沼地の治療、モルヒネの抑制効果をバクロフェンを強化する効果を弱めるれる法的な塩素を与える場合。 とフィンランドの法と塩素のない重要なcppをされる（）共同1mg/kg、背側海馬に重大なcppを生成する注入されたモルヒネの少量投与される。 実験結果は、さらにモルヒネでGABAB受容体、やりがいのある効果を誘発見る重要な役割をしています。
問題の数GABAB受容体のうち、まだ、最も重要な未解決のGABAB受容体アゴニスト、どのように薬物摂取を削減することです。 現在のところ考えられ、それらの薬物乱用、またはいくつかの薬物乱用の有効性の交換を減らすための渇望や離脱症状を軽減を採用することがあります。 バクロフェンのような別の説明については、GABAB受容体作動薬阻害陶酔側に薬物摂取応答を減らすために薬物の無差別な使用によって引き起こさをされる場合があります。对GABAB受体激动剂的进一步研究将推进对药物依赖过程的神经生理机制更深入的理解。
4 GABAのエネルギーシステムの麻薬中毒の神経生理学的メカニズムを規制する
いくつかの研究は、GABAのほとんどは、中枢神経系内で重要なのグルタミン酸デカルボキシラーゼの役割の共通の強力な抑制と中枢神経系のシナプス後抑制効果を形成することによって構成されて抑制性アミノ酸の神経伝達物質は、データが見つかりました。 依存性薬物の活動を制御するには、NACやその他の脳の地域にVTAからMLDSの報酬で重要な役割を果たす。VTAのニューロンの80％DAニューロンされた中央制御することができますGABAの神経細胞です。VTA一部は、GABAニューロンの軸索の坐に達するとシナプス結合の形成を受信DAと。NACは、出力ニューロンの80％のGABAを独自のエネルギーシステムでは、とされ、その軸索DAニューロン、または腹側淡蒼球、ここでは、VTAシナプスのGABAにニューロンを送信までの放電を制御するためVTAに達する。 を調整するシステムへのGABAの抑制VTA活動のDAニューロンだった。 コカイン、ニコチン、ヘロイン、アルコールや他の薬物乱用を弱める検察のリリースを規制することによりGABA受容体、強化された役割は、マイクロ透析研究最近の年で、この関係の存在が確認さは、GABA薬物の乱用、新線条体誘導を抑制することができますと坐検察レベルの向上です。
一方GABAB受容体DAニューロンの細胞体に位置してGABAA受容体は、主に脳のニューロンの中では、データが見つかりました。 また、いくつかのGABAA受容体とGABAB受容体を共存さ、細胞体では、DAニューロンに存在する。GABAA受容体の神経伝達物質依存性塩化物イオンチャネル、高速シナプス抑制の間に介在されます。 ときに、GABAA受容体とそのアゴニストの細胞には、神経細胞膜透過性の増加塩化物イオン、塩化物イオンの濃度勾配の違い旬のバインディングは、細胞で、その結果増加する過分極電位から生じるライニング抑制性シナプス後の電気ビット、ニューロンの発火を抑制する。GABAB受容体が広く中枢神経系および末梢組織、興奮性と抑制性シナプス前ニューロンとシナプスのサイトの数で存在している。 薬理学、電気生理学的知見は、事前にシナプスGABAB受容体の神経伝達物質の放出による影響を調整することができることを確認しながらポストシナプスGABAB受容体、主要な原因と抑制性シナプス後電位、神経の伝達結果長期的な変化、その神経細胞の応答性に影響を与える。 事前に位置し、シナプスGABAB受容体のG蛋白質は主を介して活性化される、ブロックカルシウムチャネル結合、カルシウム流入を減らし、興奮性神経伝達物質の放出を抑制するシナプス前抑制効果を再生;シナプス後膜GABAB受容体のGタンパク質を介して拡張することができます-カリウムイオン伝導性結合、カリウムイオンの流出の増加、ポストの結果、シナプス抑制。アクティブ化されます
行動薬理学のデータは、GABABの受容体のVTAに存在することを示します。Shoaibなどは、NACとバクロフェンの比較的大規模な用量のVTAマイクロインジェクションコカインの自己管理を阻害する可能性が発見された。 ロバーツ氏はこのような研究では、ときに、VTAに結合バクロフェンマイクロインジェクションは、NACとより効果的なより線条体に注入されるでした。 詳細VTAの分散一致しているのGABAB受容体とこれらの行動のデータです。xiとスタイン氏は、NACとヘロインのVTAバクロフェンの強化の効果をチェックした。 同じ発見されているVTAはなく、坐でGABAB受容体の強化効果のヘロインが原因で発生を弱めることに興奮より。 したがって、GABAB受容体作動薬は主にVTAのDAの役割を果たして推論することができます。
5概要
薬物の影響のGABAA受容体サブユニットは、特定の薬物乱用の報酬効果の調節喪の関係者との動作誘導される; GABAB受容体は薬物を抑制すること、薬物の渇望動機は、薬物摂取の減少を減らすやりがいの効果が誘発される。 薬物中毒の治療薬としてGABAB受容体作動薬の効果的な方法であることができます。
実験の大規模な数と薬物乱用の直接の強化の効果に関連してMLDSを証明する。GABAのニューロンは、中枢神経系のMLDS一部である強力な抑制効果があります。 研究では、VTAやNACに影響を与えるのGABA受容体は、線条体と脳の他の地域で新しいDA、役割の強化、コカイン、ニコチン、ヘロイン、アルコールや他の薬物乱用のリリースを弱めるに示されている。
実験的研究は、GABAのエネルギーシステムは、薬物中毒規制大脳辺縁系で、検察の放出を抑制することが示されている。 生理的なメカニズムは、GABAのシステムでは、さらなる研究で薬物依存症以上の神経プロセス、展開することができる深さの理解で薬物依存症の薬をより効果的な治療のためには、検索を探検し、貴重な方法を提供します。
